2025年4月28日，凯发k8国际（2696.HK）宣佈，公司將在近日召開的2025年美國癌症研究協會（AACR）年會上以壁報形式發佈3項自主研發的最新臨床前研究成果，包括一款抗PD-L1和抗VEGF雙靶點的雙特異性抗體HLX37、一項潛在成為同類最佳的KAT6A/B抑制劑候選分子，以及一個同類首創具有特異性殺傷作用的ADC連接子-毒素。
本次AACR大會上發佈的研究數據詳情如下：
HLX37（抗PD-L1/VEGF雙抗）
摘要標題：一款兼具免疫檢查點抑制、抗血管生成及抗腫瘤活性的新型抗PD-L1/VEGF雙特異性抗體HLX37
A novel anti-PD-L1/VEGF bispecific antibody (HLX37) with immune checkpoint inhibition, anti-angiogenic, and antineoplastic activities
分會場標題：Overcoming Checkpoint Inhibition and Tumor Suppression
展示形式：摘要及壁報
摘要編號：7303
展示時間：美國中部時間4月30日（周三）9:00 AM-12:00 PM
展示地點：第39區，展板#18
靶向PD-L1與VEGF的雙特異性抗體通過結合腫瘤細胞表面的PD-L1，增強抗VEGF藥物向腫瘤部位的遞送，從而在腫瘤微環境（TME）中實現血管正常化與T細胞激活的協同效應，最終提升抗腫瘤活性。
HLX37是一款經合理設計的PD-L1/VEGF雙特異性抗體。體外研究顯示，HLX37對PD-L1和VEGF均具有較高的親和力，在VEGF存在時可顯著促進PD-L1內吞和下調，同時阻斷PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR2信號通路，從而促進T細胞激活並抑制腫瘤血管新生。體內研究表明，HLX37在MDA-MB-231（三陰乳腺癌）、NCI-H292（肺癌）等腫瘤模型中呈現劑量依賴的抗腫瘤療效。與抗VEGF單抗和抗PD-L1單抗的聯合用藥組相比，HLX37顯示出更高的腫瘤富集效應，該效應可能由PD-L1和VEGF共同介導。在食蟹猴毒性實驗中，HLX37在100 mg/kg的給藥劑量，單周靜脈輸注3次的頻率下表現出良好的耐受性。鑑於HLX37具有優異的臨床前抗腫瘤活性且安全性可控，且能增強腫瘤富集效應，其在多類腫瘤中具有廣泛的應用潛力。
HLX97（KAT6A/B抑制劑）
摘要標題：一款具有顯著抗腫瘤活性及低血液毒性的新型KAT6A/B抑制劑的發現
Identification of novel KAT6A/B inhibitors with enhanced antitumor activity and reduced hematologic toxicity
分會場標題：Lead Identification and Optimization
展示形式：摘要及壁報
摘要編號：6976
展示時間：美國中部時間4月30日（周三）9:00 AM-12:00 PM
展示地點：第25區，展板#5
HLX97是潛在的同類最佳的KAT6A/B抑制劑。KAT6A/B是乳腺癌治療中極具潛力的靶點。一項針對KAT6A/B抑制劑PF-07248144的I期臨床研究顯示出積極的療效，但其靶點相關的血液學毒性（尤其是中性粒細胞減少症）可能限制藥物劑量的遞增。凯发k8国际致力於開發一款具有「快速起效/快速清除」藥代動力學特性的高選擇性KAT6A/B抑制劑，旨在最大化藥物抗腫瘤活性的同時減輕產品的血液毒性。
與參比化合物PF-07248144相比，HLX97展現出更強的KAT6A/B抑制活性和對KAT5/7/8更高的選擇性，並在ZR-75-1細胞模型中產生更強的細胞毒效應。同時，HLX97顯示出良好的ADME特性，包括高口服生物利用度和優異的藥代動力學特徵。在ZR-75-1異種移植模型中，經過五周治療，HLX97顯示出劑量依賴的體內抗腫瘤療效，且動物體重下降極小。我們認為，HLX97更強的KAT6A/B抑制能力和"相對更快的"體內清除速率可能共同促成了其更寬的治療窗口。在大鼠單次給藥急性毒性試驗中，HLX97在100 mg/kg劑量下耐受良好。基於HLX97優異的療效和安全性特徵，凯发k8国际計劃於2025年底遞交該產品的新藥臨床試驗（IND）申請。
新型ADC連接子-荷載毒素
摘要標題：一款通過持續激活未摺疊蛋白反應（UPR）實現獨特殺傷機制的新型抗體偶聯藥物（ADC）連接子-載荷組合的發現
Discovery of a novel antibody-drug conjugate linker-payload with a distinct killing mechanism via prolonged unfolded protein response activation
分會場標題：Drug Design, Synthesis, and Disposition
展示形式：摘要及壁報
摘要編號：5730
展示時間：美國中部時間4月29日（周二）2:00 PM-5:00 PM
展示地點：第25區，展板#1
一類具有3-(4-羥苯基吲哚啉-2骨架結構的化合物，通過持續激活未摺疊蛋白反應（UPR），對高表達TRPM4或雌激素受體陽性的癌細胞展現出強效抗腫瘤活性，該殺傷機制與現有毒素不同。此類化合物對多數健康組織毒性較低，主要副作用為胃腸道毒性，代表性化合物包括ErSO和瀉藥醋酸氧苯乙酯。為克服ADC耐藥性，或與現有ADC產生協同，凯发k8国际構建了一類全球首創的ADC 連接子-荷載毒素—我們以此類化合物優化後得到的HLX91-048作為毒素載荷，通過可裂解的GGFG連接子與抗HER2抗體偶聯，形成藥物抗體比（DAR）為4或8的偶聯物。
研究表明，與ErSO相比，HLX91-048的細胞毒性提升了10倍以上，在多類腫瘤細胞中顯示出亞納摩爾至納摩爾級別的IC50值。相較於DS-8201類似物，基於HLX91-048的抗體藥物偶聯物（ADC）在多種細胞系中表現出更強的細胞毒性、更顯著的旁觀者殺傷效應，並且在人及猴血漿中穩定性更高。研究證實，基於HLX91-048的ADC可顯著激活未摺疊蛋白反應（UPR），與預期一致。基於HLX91-048的DAR4（藥物抗體比4）的HER2 ADC在BT474和NCI-N87模型中均顯示出劑量依賴性的抗腫瘤效果，在較高劑量（10-12 mg/kg）下實現顯著的腫瘤消退。值得注意的是，基於HLX91-048的ADC在部分對DS-8201類似物無應答的耐藥患者來源的類器官（PDO）模型中仍保持敏感性。在大鼠臨床前毒理學評估中，DS-8201類似物和基於HLX91-048的ADC在60 mg/kg劑量下（每周一次，持續三周）均表現出良好的耐受性。基於HLX91-048的連接子-載荷組合具有高度差異化的作用機制，並在臨床前評估中展現出卓越的療效與安全性。其針對非人靈長類動物的初步毒理學研究已納入開發計劃。
內容來源：AACR官網
